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关 键 词 ：盐酸苯达莫司汀 合成优化
盐酸苯达莫司汀（Bendamustine Hydrochloride,如图化合物III）是一种双功能基烷化剂,具有抗肿瘤和杀细胞作用.19世纪60年代初期由Ozegowski和其同事在德国耶拿的微生物试验协会研制.美国FDA于2008年3月21日批准Cephalon公司的盐酸苯达莫司汀（Bendamustine Hydrochloride,Treanda）用于慢性淋巴细胞性白血病（CLL）.盐酸苯达莫司汀的化学名为4-[5-（双（2-氯乙基）氨基-1--2-苯并咪唑]丁酸盐酸盐,可用于治疗多种恶性肿瘤 ,具有良好的市场前景,有开发的潜力.
目前,有关其合成方法主要如下 ：
通过2,4-二硝基氯苯与甲胺反应,得到化合物1；化合物1经硝基还原得到化合物2；化合物2经戊二酸酐处理得到化合物3,；化合物3经硫酸乙醇处理,得到化合物4；化合物4经再次硝基还原得到化合物5；化合物5经环氧乙烷反应,得到化合物6；化合物6在氯化亚砜的作用下氯代后用浓盐酸处理,得到化合物7,即盐酸苯达莫司汀.本方法是合成盐酸苯达莫司汀的主要方法.但是,在合成过程中,我们发现该合成路线有如下几个缺点：1）起始原料2,4-二硝基氯苯是剧毒化学品,按照我国的法律法规,不容易得到（或则需要较大的代价才可以得到）；2）在化合物2的制备过程中,需用到具有难闻气味的硫化物,给反应处理带来的难度,增加了工作人员的劳动保护成本；3）在最后一步的氯代过程中,我们发现有大量的氯化氢气体产生,对工作人员和反应设备的要求都比较高.因此我们计划对此工艺进行了部分改进.
通过对工艺的分析并参考文献 ,我们计划直接采购中间体化合物4,即5-硝基-1--2-苯并咪唑丁酸乙酯为原料,经催化氢化、酰化、还原、成盐四步完成产品的合成.其主要路线如下：
一、仪器与试剂
1H NMR核磁共振仪Brucker 400MHz；Elementar Vario Micro元素分析仪；安捷伦质谱仪；YRT-3熔点仪（温度计未校正）.5-硝基-1--2-苯并咪唑丁酸乙酯（兰州天邦有限公司提供,纯度≥99%）,其他试剂均为试剂公司提供的分析纯或者化学纯试剂.
二、过程和结果
5-氨基-1--2-苯并咪唑丁酸乙酯（I）的合成
将100g5-硝基-1--2-苯并咪唑丁酸乙酯（0.34mol）和1000mL甲醇/乙酸乙酯的混合溶液加入高压釜中,加入5g 雷尼镍（Raney Nickel）,在25℃±5℃下,经三次换气后,在0.5MPa氢气加压氢化反应,直至TLC检测原料反应完全后,停止反应.过滤,滤液减压浓缩至干,经乙酸乙酯加热溶解进行重结晶,过滤,滤饼用冷乙酸乙酯洗涤.滤饼真空干燥,得到红色固体80.5g化合物（II）.收率89.7%.熔点131-132℃（文献（2）熔点131-132℃）；元素分析（C14H19N3O2,相对分子量261.3）理论C 64.35%；H 7.33%；N 16.08%；实际数据C 64.3%；H 7.3%； N 16.1%.
4-(5-[双(-2-氯乙基）氨基]-1--苯并咪唑)丁酸乙酯（II）的合成
30-40℃下,40g化合物I（0.14mol）和280g氯乙酸（2.86mol）溶于140mL四氢呋喃中,滴加990mL硼烷四氢呋喃溶液（1M,0.99mol）.滴加完毕后,加热至50℃左右反应2小时,直至反应完全.降温至20℃以下,滴加入40mL甲醇.滴加完毕后,减压浓缩反应溶液至400mL左右,降温到20℃以下,加入250mL纯化水,并用饱和碳酸钾溶液调pH值至7-8.过滤,滤饼减压干燥得到化合物II.熔点60-64℃.
盐酸苯达莫司汀的合成
80g化合物II（0.21mol）溶于300mL浓盐酸加热回流4小时后,降温到50℃加入4g活性炭,再回流0.5小时,过滤,减压浓缩,至约150mL后,加入80mL纯化水,冷却,析晶.过滤,用稀盐酸洗涤,真空干燥,得到白色固体——盐酸苯达莫司汀60g（0.15mol）,收率73%.1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 12.3（brs,1H）, 7.72 (d,J等于9.3Hz,1H), 7.14 (d,J等于2.32Hz,1H) ,6.89 (dd,J等于9.3,2.3Hz,1H), 3.90 (s,3H), 3.93 (m,8H), 3.14 (t,J等于7.6Hz,2H) ,2.42 (t,J等于7.2Hz,2H), 2.02 (quint,J等于7.6Hz,2H), MS：358.2（M+1）.
三、结果和讨论
在合成盐酸苯达莫司汀过程中,我们参考文献,做了如下优化：1）缩短了合成步骤,减少了可能的生产周期；2）使用清洁卫生的催化氢化的方法,降低了硝基还原的能耗和污染；3）减少了大量使用氯化亚砜后大量氯化氢气体的污染,延长了设备的使用寿命,对环境友好；4）工艺简单,易行,操作简单有利于放大生产.参考文献[1]陈磊,叶东等 盐酸苯达莫司汀的合成工艺改进[J]中国药师,2013,16（2）：251-252.[2]高丽梅,汪燕翔,宋丹青 盐酸苯达莫司汀的合成[J]中国新药杂志,2007,16（23）：1960-1961,1970.[3]J. Chen, K. Przyuski et al, Org. Pro. Res. Dev. 2011,15,1063-1072.