生物传感器在现代医学模式中的应用

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摘 要:生物医学电子学领域的快速发展,尤其新型传感器的微电路创新及应用正在催生越来越优良的电子传感器问世,特别结合纳米科技、微电子技术、实时通信、检测技术网络化及云端运算等技术的生物传感器的应用,将会给人体疾病的早期诊断和预防带来崭新途径和策略.通过对医疗传感器的微型化和新型轻质高强底免疫原性材料适应性改进,增加传感器的感应电源与数据传输,以及低功耗传感器射频器件,最终可解决医疗实践中电子传感器植入皮下或人体的需求,达到检测人群身体生理指标,起到预防保健作用,从而保障人民生活健康,提高人们的生活质量.对生物传感器在现代医疗模式中的应用进行了归类和畅想,试图为生物传感器技术研究者的提供创新灵感,增进生物医学电子领域的发展.

关 键 词:生物传感器;现代医学;医疗保健;信息系统

中图分类号:TN91134文献标识码:A文章编号:1004373X(2013)20013105

随着人民生活水平的不断提高,个人医疗保健,生活质量开始受到越来越多的关注.大家对于健康和疾病的认识从“重治”转为“重防”,疾病的诊断策略将会不断从从事后检测转变为事前预防,向现代医学模式前进,即4P医学模式:预防(Preventive)、预测(Predictive)、个体化(Personalized)和参与(Participatory).该模式下,重在强调疾病的早期诊断和早期预防[12].对疾病或亚健康状态的早期检测或预防离不开先进的医疗手段和设备,尤其是先进的检测设备离不开核心技术传感器的应用,电子传感器的发展日新月异发展,正在极大的催生加快以预防和预测医学为模式的现代医学发展.本文对生物传感器在现代医学和未来生活中的发展应用进行了畅想,一方面试图为生物传感器技术研究者的提供创新灵感和探索鼓励,另一方面试图强调生物传感器在现代和未来中的医疗中的重要作用.进一步加强生物传感器的开发和研究,不仅对新型医疗设备开发具有重要的作用,同样对未来医疗的模式,改善人民身体健康状况,提高生活质量具有重要的意义.

1生物传感器的概述和进展

生物传感器(Biosensor)是一门由生物、化学、物理、医学、电子技术等多种学科互相渗透成长起来的高新技术.因其具有选择性好、灵敏度高、分析速度快、成本低、在复杂的体系中进行在线连续监测,特别是它的高度自动化、微型化与集成化的特点,使其在近几十年获得蓬勃而迅速的发展.生物传感器一般是指可将待检生物浓度、生物量转换为电信号并输出的仪器.通常是由固定化的生物敏感材料作识别元件(包括酶、抗体、抗原、微生物、细胞、组织、核酸等生物活性物质)与适当的理化换能结构器(如氧电极、光敏管、场效应管、压电晶体等)及信号放大装置构成的分析工具或系统.生物传感器主要用于临床诊断检查、治疗时实施监控、发酵工业、食品工业、环境和机器人等方面[3].1967年S.J.乌普迪克等制出了第一个生物传感器用于血液中葡萄糖浓度检测,它用酶分解血糖[4].在这个过程中电子转移到电极上,从而可以测量血糖的浓度.此后,Kramerr等人研究的光纤生物传感器可以在几分钟内检测出食物中的病原体(如大肠杆菌0157.H7),而传统的方法则需要几天.生物传感器研究的标志性事件是:1985年“生物传感器”国际刊物在英国创刊;1987年生物传感器经典著作在牛津出版社出版;1990年首届世界生物传感器学术大会在新加坡召开,并且确定以后每隔二年召开一次.

20世纪90年代以来,纳米技术的介入为生物传感器的发展提供了新的活力,并已取得了突破性的进展.DNA传感器是目前生物传感器中报道最多的一种,用于临床疾病诊断是DNA传感器的最大优势,它可以帮助医生从DNA,RNA、蛋白质及其相互作用层次上了解疾病的发生、发展过程,有助于对疾病的及时诊断和治疗.此外,进行药物检测也是DNA传感器的一大亮点[5].Brabec等人利用DNA传感器研究了常用铂类抗癌药物的作用机理并测定了血液中该类药物的浓度.目前人们正在将具有分化潜能的干细胞变成特定的细胞用于组织工程或医疗领域,而新的纳米生物传感器能监测转录因子的活动,因此可确保干细胞被正确地重新编程[6].除上述的DNA核酸传感器外,目前还有免疫传感器、酶传感器、组织和全细胞传感器、用于生物传感器的天然与合成受体、新的信号转导技术、系统整合/蛋白质组学/单细胞分析、生物电化学/生物燃料/微分析系统、商业发展和市场.单分子/细胞分析生物传感器由于它们良好的发展态势及在生命科学研究中也被人们越来越重视[78].

2现代传感器技术有可能增强人们的眼、耳等

感官功能

纳米科技、微电子技术、实时通讯、检测技术网络化及云端运算等技术的发展和进步,使得人们能够研制出微型、高成本效益及智能的生理传感器结点.2011年,意法半导体公司推出了自己的未来传感系统技术(Cyb),包括传感器和微机电系统(MEMS)以及惯性模块评估板(iNEMO),其采用先进的滤波及预测软件采用精密的算法,能够整合多个MEMS传感器的输出数据,研制人员利用这一科技有可能弥补并加强人们的眼、耳、肺、心、脑等人体感官功能,让其更灵敏、准确,甚至可帮助大脑对外部数据的加工判断更加系统快速.此外,已经有报道一个创新的可穿戴的健康监控系统WBAN,这一类似带上“帽子”就能监控体温、血压甚至代谢等信息参数,同时帮助那些在视觉、听觉等有障碍人群获得信息,该传感系统的技术核心采用了IEEE802.15.4标准规定的一个与医疗传感器体域网络相关的小功率低数据速率无线方案[9].


3新材料让未来医学领域中传感器超微型化成

为可能

2010年诺贝尔物理学奖授予了石墨烯的杰出创新研究.石墨烯在物理学、化学、信息、能源以及器件制造等领域,都具有巨大的研究价值和应用前景.2004年,英国曼彻斯特大学的物理学教授安德烈·杰姆(AndreGeim)和他的学生克斯特亚·诺沃消洛夫(KostyaNovoselov)用简单易行的胶带分离法制备出了石墨.他们从石墨中剥离出石墨片,然后将薄片的两面粘在一种特殊的胶带上,撕开胶带,把石墨片一分为二,不断重复这样的操作,于是薄片越来越薄,最后得到了仅由一层碳原子构成的薄片,即石墨烯.该材料不仅可用于制造超轻防弹衣、超薄超轻型飞机材料、“太空电梯”缆线、抗菌材料、超微型晶体管、传感器、代替硅用于电子产品、生产未来的超级计算机等.2012年我国科学院上海分院在石墨烯抗菌性、透明电极、生物传感器等方面探索获得的研究结果,引起国内外同行的广泛关注.同时该材料已经显示出了与纳米材料一样的优良特性,让电子传感器超微型结构成为可能,也许有一天,石墨烯可直接实现快速低成本低的基因测序[10],几个小时就能测定完人类个体的基因序列,从而快速的明确疾病的真实原因.新材料微型化传感器让人们相信未来的疾病早期诊断和预防不再困难,而有可能早日成为现实[11].4未来新材料微型生物传感器的应用遐想

让我们畅想在未来某个阳光明媚的早上,我们起床后所融入各式各样的健康诊断元素:家用的全自动尿液分析系统将检测尿液的pH值、尿比重、蛋白质、葡萄糖、酮体、胆红素、白细胞等,这些指标的改变可能提示我们是否有肾功能损害的风险;而自动化温度检测系统将被安装在日常使用的镜子后面,通过红外分析功能能够准确的测量体温是否正常;每当站在梳妆台打扮的时候,镜子的右上角就会显示体温;刷牙时,全自动漱口水过滤分析系统将会自动分析口腔环境是否健康.在我们的衣服或是睡衣扣子上,有石墨烯材料所制成的超微型软性传感器,可以进行心电图、肺功能和脉搏的实时性监测,并透过无线短距离传输到终端数据中心即我们的手机上储存与分析;脑电波分析系统将帮助进行精神状态分析和疲劳程度分析,提示是否需要休息,什么时候工作效率会高一点;面容分析系统将记录每天的容貌,并分析健康情况;营养分析系统将分析每日摄入的营养并评价是否达到营养标准以及给出所需补充的营养建议;洁净测试体系将进入生活的方方面面,例如在干手机安装自动检测系统帮助检测双手是否清洗干净;在冰箱里安装细菌检测系统,检测冰箱带菌的种类和数量,提示及时对冰箱进行清洁.可以设想,新材料微型生物传感器将会渗透到生活的方方面面[12].

5未来智能医院的电子传感器系统遐想

在未来,家庭的微型化健康监测系统提供给公众的是第一道防线,而医院仍然可以提供公众一个全方位检测与治疗的解决方案[13].由于诊断技术的进步,现今大医院的拥挤状况在未来是不会再现的.那么,让我们继续设想在未来某个阳光明媚的早上,我们起床后,去医院里就医的情景吧:我们每个人会拥有一张属于自己的健康卡,里面记录着自己的健康状况,包括个人基本信息、既往病例信息等,同时,这张卡可以在医院、医疗网络等多处使用,以便在需要治疗或健康帮助的时候提供必要的健康信息.试想一下:当我们踏入医院大门的时候,随身带的健康卡就可以被大门上面的感应装置识别,并读取其中的信息;同时,还有其他一些健康检测装置正在对我们进行基本的健康检查,如门顶上的超音波装置可以通过距离的反射算出身高,地上的感应垫可以检测并记录体重;并且,这些信息都将可以通过信息传输更新、储存到联网云端数据中心的健康卡里.

在医院的长廊上,红外线摄像仪可以记录我们的体温和心跳;而铺在地面的红毯下所布满的压力传感器,可以在路过的同时记录左右脚底施力的均匀度;通过将数据送至终端机上,可以进一步通过软件评估脊椎与骨盆腔是否存在问题.等到我们缓步走到了长廊的末端,已经在不知不觉中更新了最新的一些基本信息;而这样的自动化处理过程仍然继续着,我们会发现有几台自动柜台机就矗立在面前,而需要就诊的人只要坐在自动柜台机前,此时,设备上的摄像头就会对脸部进行拍照,并针对瞳孔进行辨识,这样就可以通过身份确认调出个人的既往病例数据及云端数据,并自动分发就诊排号;在待诊的过程中,设备会把它下载到目标医生的可视终端;如果有必要的话,自动柜台机的显示屏还会提示大家把手深入指定的插孔中,两个夹板会升起将手固定住,一个细针会快速插入皮肤,吸取10μL的血液,快速、无痛地完成采血的步骤;与此同时,血样被平均分成多份,透过细小的微管道传输系统送到柜台机后方的不同部分进行各项生化项目检测,包括对体内的各种成分,代谢物,自由基等进行的监测,以便了解患者的进一步健康状况,并调取云端信息进行比对与处理.

关于肠胃的检测,可以通过胶囊机器人进行内镜检测、药物释放、图像采集、组织活检和肠道治疗等.胶囊机器人大小如同胶囊,带有微型探头,吞服至体内后可以展开四肢,像一个微型的变形金刚,可以在肠胃内缓慢自主移动至各个部位进行检测,完成检测任务后可直&

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#25509;通过消化道排出体外,无需回收利用.针对内部器官的检测,则是利用全自动4D超声检测系统,采用三维超声图像加上时间维度参数,实时获取三维图像,超越了传统超声的限制;装置可以安装至走廊或门上,当按下启动键后,从走廊通过时就可以进行全自动的4D超声扫描,并做数据分析,以达到检测肝脏、胆囊、胰腺、肾上腺等器官的形态,观察是否发生病变的目的.当一切必要的检查就这么轻松完成后,此时即可以走到诊疗室与医生会面了,也许整段时间还不到10min.到了诊疗室,所有检验报告和病历也已通过网络传至诊疗室的墙壁大幕显示屏上,在医生问诊的过程,医生可从大幕显示屏上看到刚才所有的检验报告,这些信息可以迅速、准确地帮助医生作出初步诊断.然而,当碰到病因不明之处时,诊室内也配有现场检测的专用仪器.比如:要检验是哪种类型病毒感染所造成的病症时,医生只要拿出专属探棒,在病患粘膜部位上轻触几秒,仪器即可显示病毒的种类和浓度的高低.

在未来,如果在开药的过程中发现疑虑,医生也可以用小型传感检测设备,用采集棒在口腔壁轻抹,放入培养盒中,待几分钟后,盒子上就会利用石墨烯材料制成的新型传感器自动显示基因型,帮助医生判定用药种类,整个医疗过程大概10min.医生也就会有更多的时间来关心病患的精神状况,更好地实施人文关怀.

6未来家庭/社区生物传感系统的应用畅想

即使是方便,许多人仍然保留羞于见医生的心理.因此,发展家庭检测检测的电子传感系统也能给那些不愿花10min去医院或者懒的出门的人.血常规检测是及早发现和诊断某些疾病的重要手段,小型自动化血常规仪器将实现家庭检测的愿望,通过微量自动血液采集和分析系统可以对各种血液细胞计数、比例及体积进行分析.一些常见的疾病诊断与预防将来也可以在家庭中实现,例如HIV、HCV、HBV、流感及肠道病毒等.

社区自动化生化检测站可以为我们检测生化指标,我们只需把手伸进自动化血液采集系统,系统将自动完成血液采集和血液运输,自动分析与检测.社区自动化生化检测站是一个健康小屋的概念,其实就是自助式健康体检信息系统(SelfservicePhysicalExaminationManagementInformationSystem),简称为自助体检管理系统(SPEIS),是指通过计算机软硬件(IOT)、通讯网络技术(及传感、RFID技术等)把一批健康检查仪器整合在“小屋”内,予以受检者可以自主选择体检项目,实现一系列个体生理参数的检测、计算,系统自动对受检群体健康状况进行在线式监测、分类管理的一种实时体格检查模式.“健康小屋”可实现心血管疾病、动脉硬化、高血压、糖尿病、骨质疏松、肺功能疾病及精神压力慢性疾病等的筛查,是确定高危人群、对指标异常的居民及时进行健康干预的依据.健康小屋是通过在乡镇/社区卫生服务站/中心建立系统、全面的健康自测体检体系,为居民/患者及社区医生提供系统、专业的培训,以此来提高辖区卫生服务质量,完善社区/乡镇疾病管理体系,为社区预防疾病防治事业提供有力的支持和保障,做到“早预防、早诊断、早治疗”,将疾病消灭在萌芽状态,并将对百姓的健康管理带向多样化、全面化、系统化、个性化及信息化方向发展.通过健康小屋来实施自助式健康体检,将神秘的高端诊断仪器操作变成了由受检者选择性参与的过程,为进一步的医学体检提供前期预检,也可为临床诊断提供相关参考依据,为慢性病的研究、干预和结果自评价提供更新的工作平台,改变居民的超前就医观念或理念,彰显了健康服务以人为本的医疗卫生服务理念.而且,高效的(自助式)体检速度和自助模式极大地降低了仪器的使用成本和诊断成本.

在未来,老年人慢性疾病的监护将不再放置在医院之中,全自动化的护理床和护理机器人将完成日常的护理工作.“自动化护理床“将帮助老人进行日常的起卧、翻身,进行呼吸、脉搏、心跳等生命特征的监测,遇到危险时也可以进行强信号报警,并可以将报警信号传输至家人以及社区卫生院或抢救小组.护理机器人将完成按时给药、注射及取药等任务,社区中心将根据云端数据配药发放.如果有了这些生物传感器的日常监测,就不会错过这样的好时机,疾病治愈的概率将大大提升,在健康诊断的帮助下人的寿命也会不断延长.

7生物传感器与慢性病早期预防及检测

高血压、高血脂、冠心病及脑中风等都是中老年人易患的疾病,特别是现代社会饮食的不合理更易引发这类疾病,该病对身体的损害是隐匿的、逐渐发展的、进行性的及全身性的,它的直接损害是加速全身动脉粥样硬化,因为全身的重要器官都要依靠动脉供血、供氧,一旦动脉被粥样斑块堵塞,就会导致严重的后果.由于炎症标志物C反应蛋白、唾液酸、纤维蛋白原等,以及炎性因子前体,如白介素6、肿瘤坏死因子α等作为冠心病、II型糖尿病、胰岛素抵抗(IR)标志物的准确应用,因此以光密度为基础的检测能准确的定性上述疾病的发生和进展.除了上述的社区生化检测体系可以对血脂进行检测外,随着光影学的不断发展,通过微血管的检测与观察,可以直接判断血液的物理性质与血管壁的畅通情况,从而做到无创伤检测,安全方便.

对于糖尿病的疗效监测:糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水及电解质等一系列代谢紊乱综合征,临床上以高血糖为主要特点[14].I型糖尿病患者:由于自身胰岛β细胞功能受损,胰岛素分泌绝对不足,在发病时就需要胰岛素治疗,约占糖尿病总人数的5%.II型糖尿病患者的治疗:该类患者是以胰岛素抵抗为主,伴胰岛素分泌不足.对II型糖尿病的检测对其治疗尤其重要,因为检测HbA1c若大于7.0%时,就可以考虑启动胰岛素治疗.可以直接体外如尿液收集后检测HbA1c的含量,即可反应血糖的高低,间接判断血糖浓度与与药物、进食或运动的关系、症状的体验等.而新型的微电子尿液HbA1c传感器帮瞬间完成这一切.此外,由于基因组单体型图计划(HapMap)和癌症基因组剖析计划(CGAP)的顺利实施和完成[15],个体化基因信息可以随时和云端数据进行比对(Blast)分析,发现的疾病相关多态性(SNP)可以准确的提示是否有发病风险,结合生物芯片和传感器检测结果,迅速准确的给出诊断结论和个性化的治疗措施,而这一切都在生物传感器的辅助下很快的过程中就完成.

8结语

生物传感器是一个非常活跃工程技术领域,它与纳米科技、微电子技术、生物芯片、生物控制论、生物信息学、仿生学、生物计算机等学科一起,处在生命科学和信息科学的交叉区域.生物传感器它利用各种类型的换能器,将待测的生物信号转换为声、光、电等可检测的物理信号,从而实现对样本中靶生物分子的快速检测,由于集高效、灵敏、特异、结构小巧、经济实用等优点于一身,目前已成为生物医学生命科学快速检测领域的研究热点之一.通过畅想,可以想象在可预测的未来,生物传感器将在疾病诊断、食品安全和卫生保健和环境污染物诸多方面发挥重要作用.生物传感器的发展趋势便携和微型化提供了可能性,因此在未来的一段时间内如何提高现有传感器信号的选择性、提高其信号重复性、灵敏度和快速响应能力,都是生物传感器领域里必须解决的技术难题.生物传感器的发展需要不同学科背景的研究者通过相互交流来达到不断创新,最终发展出技术上能规模化生产、成本优势大、集检测和分析等多种功能于一体的实用高效生物传感器.

随着人类基因组计划的完成和蛋白组研究的深入开展,使基因和蛋白检测在临床疾病的诊断中得以发挥重要作用,通过基因突变筛查,可以评估患病风险,进行针对性的预防和早期诊断,以达到避免或延缓疾病发生,提高生活质量的目的.总之,预防医学、预测医学是当代干预医学模式的重要组成部分,实现个性化治疗的是未来个体化医学的最佳的医疗模式.实现该模式的发展,不仅需要医学和生物学的发展,更依赖于检测手段的完善.新型生物传感器的应用和发展将会加快预防医学、预测医学的发展,新型材料的高灵敏和准确的传感器将会对现代化医疗模式的发展对该过程起着举足轻重的作用,也使生物传感器有更广阔的应用前景.

致谢:感谢第四军医大学生物医学工程系杨斌讲师,基础部细胞生物教研室杨向民副教授,生物信息学室尚玉奎博士的建议和帮助,在此一并致谢!

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