台湾的基因组医学“国家型”科技计划

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摘 要：台湾基因组医学“国家型”科技计划于2002年启动,至2010年结束,共分为两期执行.第一期计划的重点是以基因组相关基础研究为主,围绕疾病预防、诊断与治疗,特别针对台湾常见病,结合基础研究、动物模型与测试、临床实验等开展研发,完成基因药物开发,促进产业技术应用.第二期计划以癌症、糖尿病、心血管疾病、神经性疾病和传染病相关研究为主轴,整合基因药物研发资源,开发具有产业化潜力的技术,促进上游研发成果的产业化应用,建设及运营相关核心设施,辅助生物制药业者投入基因组相关研发应用.同时,该计划的实施过程中还重点考虑了核心研究设施的建立及产学合作.

关 键 词：台湾地区基因组医学科技计划

2000年人类基因组计划工作草图完成.次年2月,工作草图的具体序列信息、测序所采用的方法以及序列的分析结果公布.当时全世界的科学家都意识到一个全新的科技世纪已经开启,同时也认识到致力于基因组功能的研究已经是大势所趋.许多研究显示,人类的一般疾病与遗传疾病和基因变异有相当的关联.研究基因序列,使人类有机会对生命个体有更深的了解,除了可以搜寻疾病基因,进行研究预防、诊断和治疗的方法之外,同时也可以经由物种间的基因相互交叉比对,进一步了解环境与进化的关系.

随着对基因学研究的进展,科学家提出了一个医学研究的新概念――基因组医学.它是以人类基因组为基础,将生命科学与临床医学整合在一起,使基因组的研究成果迅速高效地转化并应用于临床医学实践,是后基因组时代最重要的研究方向.因为基因组研究不仅提供科学家们窥探自然,以及了解生命基础奥秘的方法,同时所衍生的知识,包括使用的技术（如基因芯片和生物信息技术等）与所开发的产品（如疫苗、诊断药剂和治疗医药等）都可以产生很高的经济价值,并有可能为生物技术产业拓展新领域带来曙光,世界各国无不视此为生物技术产业发展的重大机遇.

在当局的推动下,我国台湾地区也将生物技术及其相关领域列为了科技研发和产业化推动的重点领域.台湾“国科会”最先设立的6个“国家型”科技计划,即：“防灾”、“农业生物技术”、“电信”、“制药与生物技术”、“基因组医学”和“数字典藏”科技计划,其中三个计划项目都涉及生物技术相关领域,目的是通过加大对包括基因技术在内的生物技术发展的投入,从而在台湾创造出新的产业或者推动现有传统产业的升级改造.

一、台湾推动基因组医学“国家型”科技计划的背景

台湾“行政院”于1995年通过了《加强生物技术产业推动方案》,确定有关医、农等生物技术产业为政府全力推展的重点,并由“行政院科技顾问组”协同各部会进行横向整合组成生物技术产业指导小组.1996年举行的全台第五次科技会议将医学方面的生物科技推动列为主要议题,同时通过决议将基因医药相关的研究整合成跨部会的大型合作计划.为此,台湾“国科会”和“卫生署”于1998年起开始推动“基因医药卫生科技尖端研究计划”,整合台湾医学中心与研究单位的近百位科学家、医师投入“基因医学”研究行列,针对基因组基础研究、基因治疗、基因药物开发、遗传疾病、实验动物供应、环境毒理遗传基因与科技对伦理、法律、社会影响等进行研究.

台湾“国科会”于2002年设立基因组医学“国家型”科技计划（台湾称为“基因体医学”）,2003年开始执行.该计划整合跨部会资源,由“国科会”、“经济部”和“卫生署”共同参与执行.计划的目标以基因组研究为基础,运用人类基因组序列中所隐含的知识,发展疾病预防、诊断与治疗技术,同时结合基础研究、动物模型测试、临床试验等技术,完成台湾基因组医学科技的开发,进而通过技术转移、业界发展等力量,建立具有国际竞争力的医学科技产业.计划的第一期为时三年（2003―2005年）,主要目标是构建完善的基因组研究基础设施；计划第二期（2006―2010年）的目标是“集中资源,以特定疾病研究为导向,加速成果导入医学生物技术产业”.基因组医学“国家型”科技计划于2010年正式结束.

二、基因组医学科技计划概况

1.一期计划的总体情况

基因组医学“国家型”科技计划规划有短、中、长期阶段性目标.第一期计划执行期为三年,由“国科会”推动实施.计划第一期的目标着重于基因组研究的基础建设及自由探索基因组相关研究.规划范围则是包含：基因组医学、蛋白组学与结构基因组学、生物信息学以及伦理、法律、社会的影响（ELSI）四个领域.包括：探讨基因多形性与常见重要疾病感受性的相关性,鉴定及分析与台湾人体常见重要疾病相关的新基因,应用基因技术预防或治疗台湾人体常见重要疾病,开发新的基因科技进行基因组的分析与测序,开发新而灵敏的基因诊断试剂与治疗模式,评估基因科技对伦理、法律与社会的冲击影响,以及建立核心设施与研究团队等.目标推动如下：

（1）基因组医学：寻找三种疾病的10个分子目标；对无机砷的人类易感基因更进一层的了解；台湾人体特殊病毒的宿主易感/抵抗基因的鉴定；建立台湾地区特殊族群基因库及相关性状数据库；建立台湾人体疾病诊断用的遗传体数据库；建立特殊疾病的单核苷酸多态性（SNP）、蛋白质图谱等可作为未来临床诊断与个性化疾病诊断的参考；建立台湾人体疾病的相关基因及危险因子；建立台湾人体疾病的辅助性疗法；建立基因治疗临床试验使用的GMP/GLP设施；建立台湾人体疾病的动物模型3～5个；在ENU突变小鼠中发现3～5个疾病基因及其机转与导向化合物（Leadpounds）的筛选；及利用移植人类癌细胞和免疫细胞的NOD/SCID作人类治疗基因的功能鉴定.

（2）生物信息：结合基因组研究加速其进展,促进医学科技产业的发展；建立台湾人体重要疾病的基因医药数据库；建立人类遗传疾病并维护加值数据库；建立基因组知识经济基础；培养高质量的生物信息研发人才.

（3）蛋白组与结构功能：完成3个细胞膜蛋白的结构,有助于新药的开发；设立低浓度转录因子蛋白组的研究程序,作为医疗途径；建立3个逆境蛋白质,以及嗜热蛋白质的功能图；了解传染病有关的蛋白质；以台湾有关的细菌或病毒的蛋白组,发现新的蛋白质折迭模式.（4）伦理、法律、社会影响：建立相关学术研究所需的基础架构,及国内外相关研究社群的互动网络；建立基因组医学科技的议题发展追踪与信息交换；建立基因组医学科技的意向调查与分析；建立基因组医学科技的学术论坛与社会教育；对基因科技发展及其在伦理、法律和社会方面所造成的冲击背景信息与讨论议题通俗化.

（5）核心设施：建立全台基因组医学高速核心设施及高科技研究团队,服务基因组研究计划；加速台湾研究计划执行效率.

（6）产学合作：开拓创新研究成果的知识产权,协助申请与维护专利权益；建立产学合作及GLP/GMP规格设施；加速进行癌基因/细胞治疗的临床试验；推动岛内基因与蛋白诊断产品的商业化发展；培育研发人才,促进产业活力.

2.二期计划的总体情况

为了聚焦并吸引产业界的投入,计划第二期设定的目标是：“集中资源,以特定疾病研究为导向,加速成果导入医学生物技术产业”；以台湾本地重要的四大疾病（肝癌、肺癌、高遗传性疾病与传染病）为聚焦主题,持续加强创新研发与基因组医学对伦理、法律与社会的影响,同时建设核心设施以支持基因组研究,提供基因组研究所必须的基础设施与技术,进一步加强与产业界和各国间的合作与交流,将本计划的研究成果迅速导入生物技术医疗产业,提升国际能见度.

计划第二期较第一期更具有整合性,加强了各行政主管部会的直接参与.“国科会”补助上游的基础研究计划,建设营运核心设施,提供必需的基础建设与技术支持；依据研究领域及导向,计划实施分为肝癌组、肺癌组、传染病组、高遗传性疾病组、创新研发组、伦理法律社会影响组（ELSI）、产学合作组及国际合作组.“卫生署”的重点在法规、遗传咨询、与国民健康相关的癌症、传染病以及中医药基因组相关研究,推动“肺癌基因组研究及临床应用”、“基因组医学的健康服务应用”、“建立台湾病原体基因数据库”、“中医药基因组相关整合性研究”及“建立严谨的基因组医学临床试验与相关产品的评估与审核机制”等五大研究项目,希望从法规及公共卫生层面,解决台湾重要的卫生医药问题.“经济部”则从较具产业发展潜力的基因药物技术等方面进行规划,建立产业发展所需的重要环境,并同时以业界科专机制补助生物技术医药业者投入基因组相关研发与应用,以研发带动周边产业发展,创造生物医药产业经济效益.

各专业组的研究范围包括：

（1）肝癌组：寻找肝癌致病基因,研究开发检验试剂及检测设备,致力于早期诊断与治疗的成效,整合并建设台湾肝癌资料库技术平台,并延伸到乙型、丙型肝炎,以期成为未来亚洲最大的肝癌资料库.

（2）肺癌组：利用基因组学或分析流行病学等相关技术,进行肺癌遗传流行病学、药物基因组学等研究,探讨致病因子与肺癌转移机制,涉及个性化临床诊断与治疗策略,并利用已建立的肺癌临床研究网络提供防治肺癌的有效工具.

（3）传染病组：探讨肝炎病毒、登革热病毒、肠病毒、克雷伯氏肺炎杆菌及肺结核分枝杆菌的致病基因及致病机制,研究新颖的抗病毒策略,并结合“卫生署”行政单位,使研究成果落实到公共卫生领域以开展疾病防治.

（4）高遗传性疾病组：研究多种高遗传性疾病的致病基因（如精神性疾病、糖尿病、先天性心脏病、自闭症及代谢症候群等）,建立公共卫生研究及公共卫生应用的互动管道,发展相关筛验工具及预防性医疗,增进民众健康.

（5）创新研发组：结合“基因组医学”、“蛋白组与结构生物学”、“生物信息学”,并鼓励其他具有创新性的研究,如系统生物学、肝细胞及中医药相关的基因组研究.

（6）伦理社会法律影响组：推动台湾有关人类基因资料库ELSI议题的研究,与欧美、亚洲地区学者进行学术交流与合作,共同打造基因组医学研究及其产业化所需的ELSI环境.协同行政机构建立台湾基因或遗传咨询机制及相关法规的订立与改革.

（7）国际合作组：鼓励岛内学者与其它国家研究学者在与基因组医学相关课题上开展研究合作,提升台湾基因医药领域的研究品质及国际能见度；通过科技交流,间接促进与国际制药或生物科技公司的实质性合作.

为提升生物技术产业的经济效益,加速基础研究成果商品化,基因组医学计划鼓励学界与业界的互动与合作,使业界即时掌握基因组医学研究的重要进展.为积极促进产学双方合作,与生技制药“国家型”科技计划合作进行“桥接计划”,整理并挑选具有产业发展前景的成果,进行专利及市场分析,进一步协助计划主持人研拟商业模式规划及取得知识产权保护.同时,由医药品查验中心针对研发所需的医药法规提供咨询,以解决商品化过程中所遭遇的问题,推动产业化的进程.

3.计划各阶段的执行结果

基因组医学“国家型”科技计划在致病基因的发现步骤、功能及致病机转的研究、开发疾病的动物模型、基因芯片技术、基因细胞治疗方法、疾病预防方法等方面都取得了明显的成效.

第一期计划的重要成果如下：

（1）砷与移行细胞癌的毒理基因组研究：证据显示二砷酸盐（DMA）可能为膀胱癌的致癌砷种类,且细胞还原能力降低可能和致癌有关；建立体外培养及裸鼠膀胱癌形成模型,发现第九号染色体缺失及第四号染色体增幅现象；和砷代谢有关的砷输送蛋白基因OATP-2、MRP1及MRP2,呈现显著单一碱基多型性区域和膀胱癌相关基因,包括雄激素接受体及血红素氧化酵素-1,显示遗传多形性区域.

（2）肠病毒整合性计划：完成建构第一

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（3）利用核磁共振技术,完成3个幽门螺旋杆菌蛋白质构造研究；建立高效能蛋白质表现系统；建立X光高分子结晶技术；以昆虫细胞─杆状病毒系统表现具活性的幽门螺旋杆菌蛋白质；鉴定出一种幽门螺旋杆菌的酸诱导蛋白质,可促进其生长及活动.（4）中医药基因组相关研究计划：进行过敏性鼻炎患者中医寒热体质类型与基因及蛋白质表现、中医寒与热性体质实用药对细胞基因表现；收集完成病人相关数据、各种辩证指标记录的统计资料分析,并建立起基因的多样性分析模式.

（5）发现DNA转移酶（DNMT）的过度表现与台湾地区“非小细胞肺癌”有关,且与许多抑癌基因5'CpGisland过度化、cytosine突变亦有关.

（6）完成正常人类肝蛋白组图谱的建立,及人类/小鼠胚胎干细胞蛋白组图谱的建立.

（7）基因药物开发完成多项活体外分析系统的建立,包括：重组腺病毒rAd/AGL载体病毒颗粒感染GSDIII病人初级培养细胞的方法、蛋白质转染系统、重组蛋白质AGL在细胞内的功能分析；完成腺病毒活体递送方法的建立与活体内分析系统,确认基因递送方法与递送载体在动物体内组织分布的相关性；并建立了活体内基因转录分析与蛋白质功能分析法,提供基因载体活体递送系统的基盘分析技术.

第二期计划的执行情况

基因组医学“国家型”科技计划第二期的规划延续了第一期的成果,第二期计划的重要成果如下：

（1）重要致病基因、蛋白质的发现

a.药物不良严重反应的基因：包括最常引起台湾人体发生致命药物过敏（史蒂文生琼森症候群）的抗颠痫用药（Carbamazepine）的危险基因,降尿酸药（Allopurinol）引发严重过敏反应的危险基因等.

b.家族性肝癌的基因：乙型肝炎导致家族性肝癌的连锁相关分析,证实在第4对染色体长臂（4q）上,有1个基因座的LODscore在3.5.

c.肺炎杆菌的致病基因：发现克雷伯氏肺炎杆菌,它是造成院内泌尿道感染、肺炎感染以及免疫机能不全病患肺炎、败血性休克的常见致病菌,还会造成菌血症,化脓性肝脓疡及脑膜炎等.

（2）关键动物模型的建立：先后建立了肝癌的动物模型、糖尿病致病动物模型、代谢疾病的动物模型、乙型肝炎的土拨鼠及基因转殖鼠模型等.

（3）肝癌、肺癌、高遗传、创新研发、ELSI五组研究成果

a.乙型肝炎病毒的HBx基因参与活化：男性荷尔蒙信息传递路径,经由活化基因的表现,可能增加肝细胞的癌化能力.未来将有可能就此信息传递路径,发现肝癌的重要标靶分子,而应用于临床预防或治疗上.

b.完成台湾肝癌病患（约800例）临床数据及组织样本的合成网创设,提供肝癌研究的共同资源库.

c.完成台湾人体肺癌病患临床数据库、组织、血液检体的收集,提供肺癌相关研究学者的研究共同资源.此外,发现的致病或转移因子,可应用于肺癌诊断、治疗、或预后评估等.

d.抑癌基因HLJ1的发现：抑癌基因（HLJ1）可预测肺癌病人存活及复发,本研究发现可应用于临床检验试剂、药物开发与生物技术服务相关产业.

三、核心研究设施的建设及相关产学合作计划

基因组医学“国家型”科技计划在管理过程中还增加考虑了相关核心设施的统一建设管理,以及促进产学合作.

本计划开始后就规划了相关核心研究设施的建设问题,对研究项目所需购置的高速、贵重仪器进行“整合资源”和“统一管理”,解决了重复购置、人员与管理等问题.为基因组研究所需的核心设施涵盖的领域包括了以下五项：动物疾病模型、表现型鉴定及造影核心设施,临床样品研究与组织库,基础基因组研究设施,蛋白组血与结构基因组研究设施,生物信息核心设施.

在本计划执行过程中,还在产学合作方面特别加以推动.如：符合台湾生物技术产业所需并且具有商品化潜力的技术和产品,包括药品、疫苗、检验试剂、生物医药技术、基因治疗方法、保健食品开发及基因咨询服务等；促进台湾生物技术信息发展的产业；办理产学合作计划的审查及后续项目追踪管理和考核；促进参与产学合作厂商对相关法规与知识产权的了解,利用产学说明会开展产学合作辅导；协助导入核心研究设施至产业界,提高业界的生物技术研发水平；协助推广本计划产生的优秀研究成果,营造学术界与产业界对话机会,扶助研究计划主持人所属机构申请与获得专利,协调与产业界完成技术转让事宜并建立与相关部会的良好合作与互动.