黄芩苷双层缓释口腔贴膜的制备工艺

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[摘 要]目的：制备黄芩苷双层缓释口腔贴膜,并对其进行性能评价.方法：以保护层和生物黏附释药层制备壳聚糖-海藻酸钠-聚乙烯醇双层口腔贴膜,并以贴膜的体外黏附力、体外黏附时间、抗拉力强度及溶解时间为指标,对贴膜的处方通过可视化优化方法进行筛选.结果：壳聚糖、海藻酸钠及聚乙烯醇以33%∶43%∶24%的比例制成的膜剂为最佳处方,其体外黏附力为254g/cm2,体外黏附时间为240min,抗拉力强度为61.5N,体外溶解时间为260min.通过红外光谱和扫描电镜分析,结果表明壳聚糖-海藻酸钠-聚乙烯醇双层口腔贴膜具有良好的互容性和成膜性.结论：黄芩苷-壳聚糖-海藻酸钠-聚乙烯醇双层缓释口腔贴膜可作为口腔药物的新型透颊膜给药制剂.

[关 键 词]黄芩苷；壳聚糖；缓释口腔贴膜；制备工艺

[中图分类号]R283[文献标识码]A[文章编号]1673-7210（2007）04（c）-017-03

壳聚糖（chitosan,CS）是一种成膜性很好的带有正电荷的高分子化合物,其主链上含有氨基、羟基,化学反应性能活泼,具有良好的抗菌性能,止血,促进伤口愈合和吸湿保湿性能,且对人体无害,是一种很有发展前途的药物载体及制膜材料[1,2].海藻酸钠（alginate,ALG）为带负电,无毒,生物相溶性好以及可生物降解的天然高分子材料,被广泛应用于药物、生物制品、疫苗及细胞载体领域[2].聚乙烯醇（polyvinylalcohol,PVA）是聚醋酸乙烯酯的水解产物,具有良好的耐溶剂性和优良的成膜性能,能形成表面光滑非常强韧的耐撕裂的膜.由于它的无毒和可降解性,也是一种良好的生物医用材料[3].壳聚糖虽有良好的成膜性,但是黏附性能不理想,而且在口腔唾液中易溶解,海藻酸钠有很好的生物黏附性,PVA在口腔环境于体温下难溶解,可作为膜剂的骨架缓释材料,本实验将三者混合,通过可视优化法将处方配比进行优化,得到成膜性和黏附力以及溶解缓释性能最优化的口腔膜剂,达到三种材料生理功能的协同作用.本实验将具有多种生理效用,能抑制牙周致病菌如牙龈卟啉菌、伴放线杆菌等生长的中药活性成分黄芩苷[4]与壳聚糖等制成双层缓释口腔贴膜,为将黄芩苷用于治疗口腔疾病开发新的剂型.

1材料与方法

1.1仪器与试剂

扫描电子显微镜J-5610LV(日本JEOLLTD)；傅立叶变换红外光谱仪WQF-200(北京瑞利分析仪器公司)；电子拉力试验机(深圳市新三思材料检测有限公司)；远红外快速干燥箱(沪粤科学仪器厂)；黏附力测定仪(自制)；黄芩苷（中国药品生物制品鉴定所）；壳聚糖,脱乙酰度90%(浙江玉环生物有限公司)；海藻酸钠(天津市福晨化学试剂)；聚乙烯醇(国药集团化学试剂有限公司)；乙基纤维素,冰醋酸(大连无机化工厂)；磷酸盐缓冲液（配制）.

1.2壳聚糖-海藻酸钠双层口腔贴膜的制备

按表1所列的比例,将黄芩苷和壳聚糖溶于35ml水溶液中,加体积分数为2%的冰醋酸,于30℃恒温水浴充分溶解,将海藻酸钠溶于35ml水溶液中,于30℃恒温水浴充分溶解,PVA加水30ml,于90℃恒温水浴充分溶解,将三种溶液均匀混合,加水调节体积至100ml,搅拌30min,过滤,并静止脱泡,取混合液20ml浇注于边长为7cm的聚四氟乙烯的洁净板上,于30℃的红外烘箱内静置36h,小心起膜,于干燥处保存,备用.

1.3可视化方法优化处方配比

采用可视化方法[5-6]对膜剂的处方配比进行分析处理,预测出优化的处方配比.此方法的基本原理如图1所示.通过神经网络原理将样本数据多维空间面貌特征降维映射到二维平面上,运用MATLAB软件编写程序语言产生目标函数等值线,然后从映射平面图中找出满足工艺条件的最优点或最优化方向,并通过逆映射算法,把平面上定出的最优点和优化区域,逆映射到多维空间,用原始变量表示,从而预测出最佳处方配比.

1.4贴膜体外黏附力的测定

根据张力仪设计原理,自行设计黏附力测定仪,将两块平台中的一块连接到天平称物托盘下,另一平台固定于实验台上,取猪大肠内膜,于pH7.4等渗磷酸盐缓冲液中32℃浸泡30min,使用时剪取3cm×3cm的两块,黏膜面朝外,用黏合剂将背衬层黏附在两块平台上,将贴膜润湿置两块大肠黏膜之间,稍压两分,随后在另一托盘上不断施加重力,测定拉开贴膜与黏膜所需力.

1.5贴膜口腔黏附时间测定

选取已去污、相对平整的新鲜猪大肠若干,剖开,摊平,分别在黏膜上粘贴各试验号空白膜各三片,挂在37℃、pH为6.2的恒温水浴中,记录各膜剂的黏附时间[7].

1.6贴膜溶解时间的测定

将100ml蒸馏水放入烧杯中置于电磁搅拌器上,37℃恒温水浴,搅拌速度50r/min,将测试膜夹在夹子上放入水浴中并开始计时,记录膜剂溶解或破碎的时间及现象.

1.7贴膜抗拉力强度的测定

用电子拉力试验机对贴膜进行拉力测试,（表1）.

2结果与讨论

2.1膜剂的制备处方配比及结果

2.2可视化优化方法优化结果

可视化优化图如图2所示,标号为1～6的6个点为每次实验在映射图上所对应的点,黑色实线为各组实验黏附力的等值线,虚线为溶解时间的等值线,由图中等值线分布的规律可以直观看出,沿箭头所指方向为最佳工艺条件分布区域,取图中点4和点6进行外推,移动步长为1.4,根据逆映射算法预测出图2中的星点A为一优化的实验操作点,其实验预测条件见表2.

将0.720g壳聚糖溶于35ml水溶液中,加体积分数为2%的冰醋酸,于30℃恒温水浴充分溶解,将1.290g海藻酸钠溶于35ml水溶液中,于30℃恒温水浴充分溶解,1.000gPVA加水30ml,于90℃恒温水浴充分溶解,将3种溶液均匀混合,加水调节体积至100ml,搅拌30min,过滤,并静止脱泡,取混合液20ml浇注于聚四氟乙烯的洁净板上,于30℃的红外烘箱内静置36h,小心起膜,铺于以乙基纤维素为背衬层的薄膜上[8],于干燥处保存.

2.3红外光谱分析

共混膜间的氢键作用可有效的降低混合体系的Gibbs自由能,使共混组分很好的相容.壳聚糖,海藻酸钠,聚乙烯醇及其共混膜的红外光谱图见图3.在壳聚糖的红外光谱图中,1597cm-1处的吸收峰属于氨基的变形振动,1255cm-1处的吸收峰属于O-H的弯曲振动,1080cm-1和660cm-1为壳聚糖的结晶敏感峰.与纯壳聚糖膜相比,CS/ALG/PVA共混膜的FT-IR谱图有几个不同,壳聚糖的两个结晶敏感峰变弱,波数向高波数移动.由于海藻酸钠和PVA的加入,归属于氨基变形振动的1597cm-1的吸收峰相对减弱,而在3454cm-1附近处的O-H,N-H伸缩峰变窄,表明共混膜中三者间较强的氢键作用.

2.4共混膜的SEM分析

扫描电镜观察到的膜剂降解前和降解后的超微结构图如图4所示.图a为降解前的膜剂表面形态,其表面均匀,表明CS-ALG-PVA共混膜达到了分子水平的分散,具有良好的相容性,图中的微孔由于冰醋酸的加入与基质的作用形成气孔,可保证口腔病灶部位的透气性.图b为部分降解时的膜剂表面形态,此时药物主要的释药方式为扩散释药.图c为降解一半时的膜剂表面形态,此时药物的主要释药方式为随膜剂的溶蚀释药.

3小结

以CS,ALG,PVA为基质,乙基纤维素为背衬层制成的黄芩苷双层缓释口腔贴膜,确保了药物的单向释放,较好地克服了唾液对其的溶蚀作用,延长了膜剂的作用时间,ALG的加入增加了膜剂的黏附性能,PVA可形成凝胶骨架,进一步减慢了药物的释放速度,从体外黏附力、黏附时间溶解速度来看,均较适合于颊膜给药,贴膜中的微孔保证了口腔溃疡病灶部位的透气性,有利于伤口的愈合.

[参考文献]

[1]王莹,刘小平.壳聚糖用于药物载体的制备及表征研究[J].中国药物与临床,2006,6(5):381-384.

[2]马莉华,于炜婷,马小军.壳聚糖-海藻酸钠聚电解质复合膜（Ⅰ）激光共聚焦扫描显微镜分析行貌[J].膜科学与技术,2005,25(2):30-33.

[3]朱华跃,肖玲.戊二醛交联对壳聚糖/PVA共混膜结构和性能的影响[J].浙江海洋学院学报（自然科学版）,2005,24(2):126-129,142.

[4]曹正国,李成章,刘小平,等.中药黄芩苷对人牙周膜细胞增殖和总蛋白含量的影响[J].口腔医学研究,200319(1):10-13.

[5]鄢烈祥,华丽.工业过程操作优化可视化方法：降维分析法[J].武汉理工大学学报,2002,24(7):79-82.

[6]YanLX,MaDX.Globaloptimizationofnon-convexnonlinearprogramsusingline-uppetitionalgorithm[J].ComputChemEng,2001,25(11):1601-1610.

[7]严炎中.徐雯宇,曹建国,等.采用新型药用辅料制备口腔缓释贴膜的研究[J].医药导报,2003,22(12):877-880.

[8]施菁,邱利焱,吴超.双层缓释贴膜的研制及性质评价[J].中国药学杂志,2005,40(16):1234-1237.

（收稿日期：2007-03-08）

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